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VEGF家族蛋白

血管内皮生长因子（Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF）是新血管形成的关键因素。VEGF 能诱导已有血管的再生（血管再生）或新血管的生长（血管发生），因此是胚胎发育、血管修复的关键。VEGF 还能被实体瘤所用，促进实体瘤的生长。VEGF在肿瘤发生和进展中的重要性使其成为癌症治疗的重要靶点。研究表明，VEGF基因中的单核苷酸多态性（SNP）是主要实体瘤的预测和预后标志物，包括乳腺癌、非小细胞肺癌、结直肠癌和前列腺癌。VEGF家族蛋白包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E、VEGF-F、PIGF和EG-VEGF。VEGF-A 是迄今最有效的血管生长诱导因子，而 VEGF-E 则更有针对性地诱导血管生成的局部病变。

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VEGF家族蛋白受体

VEGF调节肿瘤的血管生成，主要通过和其受体（VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3）结合，从而激活细胞内信号通路；VEGFR和VEGF蛋白结合后，其胞内信号转导区的酪氨酸随即发生磷酸化，从而激活细胞内信号通路，最终导致血管内皮细胞的生长、增殖和成熟，新生血管的生成。

图1.VEGF家族不同成员与不同类型的VEGF受体结合[1]

VEGF 家族的生物活性通过与两类受体结合而介导：具有酪氨酸激酶活性的受体和不具有酪氨酸激酶活性的受体。第一类受体由三种结构相关的受体组成，其特征是胞外区存在七个免疫球蛋白样结构域、一个跨膜区和一个被激酶插入结构域打断的胞内共识酪氨酸激酶序列。另一方面，不具有激酶活性的受体是神经纤毛蛋白-1 (NRP-1) 和神经纤毛蛋白-2 (NRP-2)，它们也是信号蛋白的受体。

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酪氨酸激酶受体

酪氨酸激酶受体(VEGF Receptors, VEGFRs)分为VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3。它们以二聚体的形式发挥功能。当VEGF与酪氨酸激酶受体结合后，胞内激酶区构象改变，产生激酶活性催化底物蛋白磷酸化，最终通过信号传导分子的级联反应产生一系列生物效应。VEGF与VEGFR-1结合的强度是与VEGFR-2结合的强度的10倍，但R1活性较弱，且被认为具有负向调控VEGFR-2的功能，因此VEGFR-2是主要产生生理效应的受体。VEGFR-1和VEGFR-2主要分布在肿瘤血管内皮表面，调节肿瘤血管的生成，也会在巨噬细胞和肿瘤细胞中过表达；VEGFR-3主要分布在淋巴内皮表面，调节肿瘤淋巴管的生成。另外，VEGFR家族，除了和VEGF蛋白结合外也可以和其他蛋白结合，例如：神经素、整联蛋白、钙黏蛋白等。

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神经纤毛蛋白受体

神经纤毛蛋白受体(Neuropilins, NRPs)分为NRP-1和NRP-2。NRPs是单次跨膜糖蛋白，含3 个胞外结构域，结构域B是VEGF 结合区，结构域A能促进结构域B与VEGF 的结合。结构域C与VEGFR-2 结合，形成异源多聚体。NRPs 无络氨酸激酶活性，主要辅助VEGF与VEGFR-2结合。NRP-1 主要参与动脉内皮功能的调节， 而NRP-2 主要参与静脉和淋巴管内皮功能的调节。

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VEGF家族蛋白功能

VEGFs是一种高度特异性的促血管内皮细胞生长因子，在血管发生、维持及生成中发挥重要生理功能，具有诱导内皮细胞存活、增殖、迁移，血管增生和增加血管通透性等重要作用。

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VEGF不同亚型的功能

 VEGF-A 可分为VEGF121、VEGF145、VEGF165、VEGF110、VEGF183、VEGF189和VEGF209等。目前，VEGF-A 是迄今最有效的血管生长诱导因子。VEGF165和VEGF121可以在大部分组织表达，而VEGF206在正常组织中几乎不表达。VEGF-A 是一种糖基化丝裂原，专门作用于内皮细胞，具有多种作用，包括介导血管通透性增加、诱导血管生成、血管生成和内皮细胞生长、促进细胞迁移和抑制细胞凋亡。VEGF-A 通过与细胞表面受体 VEGFR1 和 VEGFR2结合，介导新血管从现有血管中生长（血管生成）。这两种受体通过不同的途径起作用，促进内皮细胞增殖和迁移，以及管状结构的形成。 

VEGF-B在大多数组织中表达，尤其是在心脏、骨骼肌和胰腺中。VEGF-B与 VEGF 受体 1 (VEGF R1) 结合，但不与VEGF R2 或VEGF R3 结合。在内皮细胞上，VEGF-B 与 VEGF R1 的连接已被证实可调节尿激酶型纤溶酶原激活剂和纤溶酶原激活剂抑制剂 1 的表达和活性。VEGF-B蛋白水解加工形式也与神经纤溶酶-1 (NP-1) 结合，NP-1 是参与神经元引导的配体。除 VEGF-B 外，NP-1 已被证实可与 PLGF-2、VEGF165和VEGF R1结合。VEGF-B在几种类型的神经元中发挥重要作用。它对于保护中风期间的视网膜和大脑皮层神经元以及肌萎缩侧索硬化等运动神经元疾病期间的运动神经元非常重要。

VEGF-C 的主要功能是淋巴管生成，它主要通过其受体 VEGFR-3 作用于淋巴管内皮细胞，促进其存活、生长和迁移，是各种模型中淋巴管的特异性生长因子。VEGF-C 还通过与 VEGF R2 相互作用诱导生理性和肿瘤内新血管生成和血管萌发。

VEGF-D 是 VEGF/PDGF 家族的分泌性糖蛋白。VEGF 在发育和肿瘤生长过程中调节血管生成和淋巴管生成，其特征是八个保守的半胱氨酸残基形成胱氨酸结结构。VEGF-C 和 VEGF-D 的氨基酸 (aa) 序列同一性为 23%。小鼠和人 VEGF-D 是 VEGFR3的配体，它们在物种间活跃，并且在加工时表现出增强的亲和力。蛋白经过加工后的人VEGF-D 也是 VEGF R2 的配体。VEGF R3 在淋巴管内皮细胞中强烈表达，对调节淋巴管内皮细胞的生长和分化至关重要。VEGF-C和VEGF-D两者都促进肿瘤淋巴管生成。与它们在 VEGF 受体上的活性一致，VEGF-C 和 VEGF-D 与神经纤毛蛋白的结合有助于淋巴管生成中的VEGF R3 信号传导。已证实 VEGF-D 在几种人类癌症的肿瘤组织和患者血清样本中均过度表达。

PGF （PLacental growth factor，胎盘生长因子），PlGF 通过 VEGF R1/Flt-1 而不是 VEGF R2/Flk-1/KDR 结合并发出信号，而 VEGF 与 VEGF R1/Flt-1 结合，但仅通过血管生成受体 VEGF R2 发出信号。因此，PlGF 和 VEGF竞争与VEGF R1 结合，高PlGF可阻止VEGF/VEGF R1 结合并促进 VEGF/VEGF R2 介导的血管生成。然而，PlGF（尤其是 PlGF-1）和某些形式的 VEGF 可形成二聚体，从而降低 VEGF 对 VEGF R2 的血管生成作用。PlGF 诱导单核细胞活化、迁移以及炎性细胞因子和VEGF的产生。这些活动促进伤口、骨折和心脏修复，但也导致活动性镰状细胞病和动脉粥样硬化中的炎症 。PGF在滋养层细胞的生长和分化中发挥作用。滋养层细胞，特别是绒毛外滋养层细胞，负责侵入母体动脉。胎盘血管的正常发育对胚胎的正常发育至关重要。在正常生理条件下，PGF 也在心脏、肺、甲状腺和骨骼肌等其他器官中以低水平表达。

EG-VEGF，内分泌腺衍生的血管内皮生长因子，也称为促动力蛋白 1 (PK1)，是促动力蛋白家族的成员，该家族分泌蛋白具有共同的结构基序，包含十个保守的半胱氨酸残基，可形成五对二硫键。EG-VEGF 已被证实能有效刺激胃肠道平滑肌收缩。此外，EG-VEGF 是一种组织特异性血管生成因子，在特定细胞上表现出与VEGF 相似的生物活性。EG-VEGF诱导培养的内分泌腺衍生毛细血管内皮细胞增殖和迁移。EG-VEGF 结合并激活两种密切相关的G蛋白偶联受体，即 EG-VEGF/PK1-R1 和 EG-VEGF/PK2-R2 。受体的激活会刺激磷酸肌醇周转并激活 p44/p42 MAP 激酶信号通路。

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VEGF不同亚型的表达部位

表1.VEGF不同亚型表达部位

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VEGF在疾病中的作用

VEGF与癌症

目前，对于VEGF促进肿瘤血管生成的作用及其与人类癌症发病机制的关系已经有较为明确的研究成果。

大多数恶性肿瘤中都能观察到VEGF及其mRNA高表达，特别在肿瘤组织血管增生丰富的部位，肿瘤细胞和周围基质分泌的VEGF会刺激内皮细胞的增殖和存活，导致新血管的形成，新血管可能结构异常和渗漏，并与侵袭性、血管密度、转移、复发和预后相关。因此靶向VEGF是癌症治疗的的一种潜在方式；

VEGF也是一种广谱性肿瘤标志物，几乎可以涵盖所有肿瘤，即使是白血病等非实体肿瘤，因为涉及骨髓造血机制，疾病本身促进VEGF的产生，其VEGF浓度变化对临床诊断有参考价值。这是其他肿瘤标志物所不能的。VEGF在肿瘤细胞团向实体肿瘤转化过程中开始大量产生，此时多为肿瘤Tis期、T1期，是肿瘤筛查的最佳时期，并可通过现有的临床手段予以确诊。而其他肿瘤标记物多在肿瘤Ⅲ期、Ⅳ期产生，对早期筛查意义不大。

VEGF与眼科疾病

临床上有很多新生血管性眼病都是因为眼内VEGF过表达使得新生血管生长，继而发生大量出血、纤维增殖、牵拉性视网膜脱离、新生血管性青光眼等严重并发症。竞争性抑制VEGF-R2，能够有效抑制血管生成并促进已有新生血管消退，减轻血管渗漏引起的渗出、水肿和炎性反应，从而减缓眼底新生血管的进展。在眼科，使用抑制VEGF药物有助于阻断病变新生血管的生长，从而治疗眼科疾病。

此外，VEGF家族还与淋巴管生成、炎症反应、造血作用以及神经保护作用等有关。

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如何正确选择VEGF家族蛋白？

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重组人VEGF165与重组人VEGF121

Human VEGF165与Human VEGF121为表达最多的VEGF-A亚型。VEGF165是一种强效的促血管生成因子，能够发挥刺激内皮细胞增殖、存活，促进血管生成，促进血管通透性增加等作用。VEGF121与VEGF165功能相似，不同之处在于VEGF121不与细胞表面硫酸肝素糖蛋白(HSPGs)结合，大部分以游离方式存在。且VEGF165有与NRP-1和NRP-2结合的能力，因而VEGF165还可发挥调节动脉生成、调节静脉和淋巴管内皮细胞功能的作用。VEGF165和VEGF121均能刺激内皮细胞增殖，促进血管内皮细胞通透性增加。但VEGF165与受体结合后优先激活MEK、ERK通路诱导血管内皮细胞增殖，而VEGF121对血管通透性的作用远比VEGF165更强。

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重组人VEGF-C与重组人VEGF-D的区别

VEGF-D与VEGF-C功能类似，在发育和肿瘤生长过程中均调节血管生成和淋巴管生成。VEGF-C和VEGF-D 的氨基酸 (aa) 序列同一性为 23%。虽然 VEGF-C 是胚胎淋巴发育过程中VEGF R3的关键配体，但 VEGF-D 在新生儿淋巴成熟和骨骼生长中最活跃。两者都促进肿瘤淋巴管生成。它们在 VEGF 受体上的活性一致，VEGF-C 和 VEGF-D 与神经纤毛蛋白的结合有助于淋巴管生成中的VEGF R3 信号传导，而与整合素 α 9 β 1 的结合则介导内皮细胞粘附和迁移。VEGF-C在肿瘤细胞中的过度表达会诱导肿瘤淋巴管增生，导致淋巴液流动增强和向区域淋巴结转移。它还通过与VEGFR2相互作用诱导生理性和肿瘤内新血管生成和血管萌发。

表2.VEGF家族不同亚型蛋白的区别

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参考文献

[1].Silvia Silva-Hucha,Angel M. Pastor,Sara Morcuende.Neuroprotective Effect of Vascular Endothelial Growth Factor on Motoneurons of the Oculomotor System.Int. J. Mol. Sci. 2021, 22(2), 814.